Data: 2025 m. lapkričio 27 d., 16:00
Vieta: Universiteto g. 10 – 431, Akademija
Oksfordo universiteto Ludwig Cancer research instituto (Jungtinė karalystė) profesorius Skirmantas Kriaučionis skaitys paskaitą tema ,,Kaip DNR modifikacijos įtakoja DNR mutacijas?”
Profesoriaus Skirmanto Kriaučionio tyrimų sritys
Pagrindinis tyrimų programos tikslas – išsiaiškinti DNR modifikacijų molekulinę funkciją normaliose ir vėžinėse ląstelėse. Taikant biocheminius ir in vivo metodus, tiriama DNR modifikacijų įtaka transkripcijai, paveldimumui, mutacijų dažniui ir branduolio organizacijai. Šie fundamentalūs DNR biologijos tyrimai padeda nustatyti vėžio metu atsirandančius defektus ir kurti naujus, į juos nukreiptus, gydymo metodus.
DNR modifikacijų tyrimai:
Iki šiol 5-metilcitozinas (5mC) buvo vienintelė žinoma DNR modifikacija žinduolių ląstelėse. Profesoriaus S. Kriaučionio mokslinė grupė kartu su kitais tyrėjais atrado 5-hidroksimetilcitoziną (5hmC) – junginį, kuris susidaro TET fermentų šeimos deguonazėms veikiant metilintą citoziną.
Besidalijančiose ląstelėse 5hmC veikia kaip tarpinis demetilinimo produktas.
Postmitotinėse (nebesidalijančiose) ląstelėse 5hmC yra ilgaamžė bazė, kurios funkcija dar nėra iki galo aiški.
DNR modifikacijų įtaka mutacijoms:
Vienas iš naujausių tyrimų buvo skirtas hipotezei, jog stabilus 5hmC gali turėti įtakos DNR mutacijų dažniui, kadangi yra žinoma, kad 5mC yra susijęs su padidėjusiu C-į-T pakeitimų (tranzicijų) dažniu. Atlikus 5hmC lokalizacijos normaliuose žmogaus audiniuose ir mutacijų dažnio vėžyje skaičiavimo analizę, buvo nustatyta, kad 5hmC pasižymi mažesniu mutacijų dažniu nei 5mC.
Epigenetinių nukleotidų metabolizmas ir vėžio terapija:
Nors 5hmC buvimas DNR grandinėje sumažina mutacijų riziką, jo atsiradimas nukleotidų fonde (naudojamame naujų DNR grandinių sintezei) yra mutageniškas. 5hmC ir kitos biologiškai modifikuotos bazės gali patekti į nukleotidų fondą per epigenetiškai modifikuotos DNR perdirbimą.
Tyrimai, nagrinėjantys epigenetinių nukleotidų apykaitą, parodė, kad:
Citidino monofosfato kinazė 1 (CMPK1) riboja 5hmdCTP gamybą ir apsaugo nuo šios modifikuotos bazės tiesioginio patekimo į DNR.
Citidino deaminazė (CDA) deaminina 5hmdC, paversdama jį į 5hmdU, kuris yra fosforilinamas ir įtraukiamas į DNR, sukeldamas DNR pažaidas.
Šiuo metu tiriama, ar šis reiškinys galėtų būti pritaikytas personalizuotai vėžio terapijai, nukreiptai prieš navikus, kuriuose yra padidėjusi CDA ekspresija.
Naujausios publikacijos:
Platelets sequester extracellular DNA, capturing tumor-derived and free fetal DNA. Murphy L. et al, (2025), Science, 389
DNA polymerase ε produces elevated C-to-T mutations at methylated CpG dinucleotides. (2024), Nature genetics, 56, 2304 – 2305
Human DNA polymerase ε is a source of C>T mutations at CpG dinucleotides. Tomkova M. et al, (2024), Nature Genetics, 56, 2506 – 2516
Absolute quantitative and base-resolution sequencing reveals comprehensive landscape of pseudouridine across the human transcriptome. Xu H. et al, (2024), Nature Methods
Focused Screening Identifies Different Sensitivities of Human TET Oxygenases to the Oncometabolite 2-Hydroxyglutarate. Belle R. et al, (2024), Journal of medicinal chemistry